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 Thèse de Bioinformatique Moléculaire

DOCTORAT DE L'UNIVERSITÉ PARIS 7

Spécialité : ANALYSES DE GÉNOMES ET MODÉLISATION MOLÉCULAIRE

par

Alexandre de BREVERN

présentée le 6 février 2001

Nouvelles stratégies d'analyses

et de prédiction des structures tridimensionnelles des protéines

JURY

Dr Richard LAVERY, DR CNRS - Président
Pr Gilbert DELEAGE, Professeur, Université Lyon 1 - Rapporteur
Dr Jean-François GIBRAT, CR INRA & Rapporteur
Pr Serge HAZOUT, Professeur, Université Paris 7 - Directeur de thèse
Dr Jean-Michel CAMADRO, DR CNRS - Examinateur
Dr Caroline Le VAN KIM, MC, Université Paris 7 - Examinateur

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Sommaire :  

• Introduction
• Les Protéines
  • La structure protéique
    • Les acides aminés
    • Les différents niveaux de la structure protéique
      • La structure secondaire
      • Le nombre de repliements
  • Prédictions de la structure protéique
    • La structure secondaire
      • Méthodes statistiques
      • Réseaux neuronaux et alignements de séquence
      • Méthode consensus
      • Bases de données - nouveau
    • Modèles protéiques
      • Modélisation par homologie
      • Technique d'enfilage (ou threading)
      • Modélisation ab initio
      • Quelques exemples de prédiction jouant un rôle important dans le repliement protéique
  • Les alphabets structuraux
    • But
    • Un nombre important de blocs protéiques pour une description fine de la structure protéique
      • Par une méthode d'aggrégation en deux étapes (Unger et al., 1989, 1993)
      • Pour une librairie de sous-structures (Prestrelski et al., 1992)
      • Par une Carte-auto organisée de Kohonen (Schuchhardt et al., 1996)
    • Peu de blocs protéiques
      • Utilisation d'un regroupement hiérarchique (Rooman el al., 1990)
      • Utilisation d'un réseau de neurones (Fetrow et al., 1993, 1997)
      • Utilisation des Chaînes de Markov Cachées (Camproux et al., 1999)
    • Une méthode d'apprentissage sur la séquence et la structure (Bystroff et Baker, 1998)
      • Récapitulatif des alphabets structuraux et conclusion
  • Conclusion
• Apprentissage de la structure locale du squelette protéique
  • Objectif
  • Méthode d'apprentissage
    • Base de données
    • Description des protéines
    • Les fragments protéiques
    • L'apprentissage
      • Principe de l'apprentisage
      • Mesure de similitude
      • Initialisation
      • Apprentissage non supervisé
      • Apprentissage tenant compte des transitions
      • Procédure de réduction du nombre de blocs protéiques
  • L'alphabet structural
    • Description des blocs protéiques
    • Stabilité structurale des 16 blocs protéiques
      • RMSda et RMSd
      • Différence structurale entre les blocs protéiques
      • Sensibilité de l'assignation par le RMSda
      • Exemple de recodage
      • Série de blocs : sensibilité structurale
      • Reproduction de la structure : amélioration par l'utilisation d'une librairie
    • Transitions entre les blocs protéiques
      • Relations avec les structures secondaires
    • Les acides aminés présents dans blocs protéiques
    • Analyse des matrices d'occurrences des blocs
      • La mesure de divergence asymétrique de Kullback-Leibler (KLd)
      • Z-scores
    • Relation entre blocs protéiques et séquences
      • Quatre Exemples
      • Utilisation des Z-scores pour déterminer les acides aminés sur- et sous-représentés dans chaque bloc
  • Comparaison avec les autres alphabets structuraux
    • Comparaison avec les attributions de DSSP
    • Comparaison avec les blocs structuraux de Rooman et collaborateurs
    • Comparaison avec les super-structures secondaires de Fetrow et collaborateurs
    • Comparaison avec les blocs structuraux de Camproux et collaborateurs
  • Conclusion
• Prédiction de la structure locale en blocs protéiques
  • Objectif
  • Prédiction bayésienne simple
    • Méthodes
    • Résultats
      • Choix du nombre de blocs
      • La prédiction locale
  • Les familles séquentielles
    • Principe des familles séquentielles
    • Construction des familles séquentielles
    • Influence des familles séquentielles dans la prédiction
  • Stratégies de prédiction
    • Le "nombre équivalent de blocs" (N_eq): un indice de confiance de prédiction
    • Influence des familles séquentielles sur le N_eq
    • Exemple de prédiction
    • Stratégie globale
    • Stratégie locale
  • Conclusion
• Dépendance entre les blocs structuraux protéiques
  • Objectif
  • Conception du graphe
    • Construction du réseau
    • Qualité du réseau
  • Résultats
    • Le réseau
    • Exemple
    • Analyse du réseau
    • Extraction des mots et stabilité 3D
      • Test de l'homogénéite structurale au sens du RMSd
      • Test de l'homogénéite structurale au sens du RMSda
    • Relation avec les acides aminés
    • Les boucles
    • En dehors
  • Conclusion
• Compactage des structures tridimensionnelles des protéines
  • Objectif
  • Principe général de la méthode de la protéine hybride
  • Application au compactage des structures
    • Objectif
    • Principe
    • Application du Modèle de la Protéine Hybride aux séries de blocs protéiques
    • Résultats
      • La protéine hybide
      • Calcul de l'entropie des distributions des blocs protéiques
      • Analyse de l'entropie
    • La stabilité structurale de la protéine hybride
      • Exemples de sites caractéristiques
    • Relation avec la séquence
    • Analyse de la répartition des acides aminés par l'utilisation des Z-scores
      • KLd pour quantifier la spécificité des acide aminés
      • Similitude des sites de la protéine hybride en termes d'acides aminés
    • Etude de l'influence des paramètres de l'apprentissage
    • Conclusion de l'apprentissage
  • Application à la recherche d'homologie
    • Principe de la recherche
    • Homologie structurale pour deux cytochromes P450
    • Analyse des résultats
    • Conclusion
  • Application à l'étude des relations séquence-structure
    • Objectif
    • Principe
    • données structures et données séquences
    • Apprentissage de la protéine hybride
    • Résultats
    • Correspondance entre la protéine hybride et les blocs structuraux
    • Conclusion
  • Comparaison entre les cartes de Kohonen et MPH
  • Conclusion
• Conclusion et perspectives
  • a. Conclusion générale
  • b. Perspectives
• Annexe 1 : les cartes de Kohonen
  • réseaux neuronaux artificiels
  • Explication biologique du modèle de Kohonen
  • Principe d'apprentissage et d'assignation
  • k-means
• Annexe 2 : Articles
  • abstract
  • abstract
  • abstract
  • abstract
• Annexe 3 : Les I-sites
• Références
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dernière modification 03 July 2004